Le F-4E fut la version la plus produite et la plus polyvalente du Phantom II pour l'USAF, dotée de deux turboréacteurs General Electric J79-GE-17 avec postcombustion et, pour la première fois dans la famille, d'un canon interne M61A1 Vulcan de 20 mm avec 639 obus logé dans une gondole sous le nez (allongeant le fuselage par rapport aux versions précédentes). Il atteignait Mach 2,21 à 10 973 m et disposait de jusqu'à 7 257 kg de charge offensive sur le point d'emport central et les quatre points sous voilure, en plus des missiles AIM-7 Sparrow et AIM-9 Sidewinder. Il fut à la base de nombreuses exportations (Israël, Allemagne, Grèce, Turquie, Japon, Corée du Sud, Égypte et Iran, entre autres) et de la conversion Wild Weasel F-4G.