L'F-4E fu la versione più numerosa e polivalente del Phantom II per la USAF, con due turbogetti General Electric J79-GE-17 con postbruciatore e, per la prima volta nella famiglia, un cannone interno M61A1 Vulcan da 20 mm con 639 colpi in una gondola sotto il muso (che allungava la fusoliera rispetto alle versioni precedenti). Raggiungeva Mach 2,21 a 10.973 m e disponeva di un carico offensivo fino a 7.257 kg sul pilone centrale e sui quattro punti subalari, oltre a missili AIM-7 Sparrow e AIM-9 Sidewinder. Fu la base di numerose esportazioni (Israele, Germania, Grecia, Turchia, Giappone, Corea del Sud, Egitto e Iran, tra gli altri) e della conversione Wild Weasel F-4G.