O F-4E foi a versão mais numerosa e polivalente do Phantom II para a USAF, com dois turborreatores General Electric J79-GE-17 com pós-combustão e, pela primeira vez na família, um canhão interno M61A1 Vulcan de 20 mm com 639 projéteis alojado numa carenagem sob o nariz (o que alongou a fuselagem em relação a versões anteriores). Alcançava Mach 2,21 a 10.973 m e dispunha de até 7.257 kg de carga ofensiva na estação central e nos quatro pontos subalares, além de mísseis AIM-7 Sparrow e AIM-9 Sidewinder. Foi a base de numerosas exportações (Israel, Alemanha, Grécia, Turquia, Japão, Coreia do Sul, Egipto e Irão, entre outros) e da conversão Wild Weasel F-4G.