Die F-4E war die zahlenmäßig größte und vielseitigste Version des Phantom II für die USAF, ausgestattet mit zwei nachbrennergestützten General-Electric-J79-GE-17-Turbojets und – erstmals in der Familie – einer eingebauten 20-mm-Kanone M61A1 Vulcan mit 639 Schuss in einer Gondel unter dem Bug (wodurch sich der Rumpf gegenüber früheren Versionen verlängerte). Sie erreichte Mach 2,21 in 10.973 m Höhe und verfügte über bis zu 7.257 kg Angriffslast am mittleren Pylon und den vier Unterflügelstationen, zusätzlich zu AIM-7-Sparrow- und AIM-9-Sidewinder-Lenkwaffen. Sie bildete die Grundlage zahlreicher Exportversionen (unter anderem Israel, Deutschland, Griechenland, Türkei, Japan, Südkorea, Ägypten und Iran) sowie der Wild-Weasel-Umrüstung F-4G.