Il P-51D introdusse il tettuccio a bolla per migliorare la visibilità posteriore, ridisegnando la fusoliera a partire dalla decima unità di produzione del P-51B. L'ala fu modificata con una carenatura aggiuntiva sopra il carrello d'atterraggio, che generò il caratteristico «piegamento» sul bordo d'attacco. Spinto dal Packard V-1650-7 (versione su licenza del Rolls-Royce Merlin 66), divenne il caccia di scorta a lungo raggio per eccellenza dell'Ottava Aeronautica statunitense sulla Germania dalla metà del 1944. Ne furono costruiti 8.200 esemplari tra gli stabilimenti di Inglewood (California) e Dallas (Texas); 100 furono spediti smontati in Australia e 282 furono ceduti tramite Lend-Lease alla RAF come «Mustang IV».