Version définitive du Mustang, dotée d'une verrière bulle et d'un moteur Packard V-1650-7 (licence du Merlin 66) ; la plus produite de toute la famille.
Le P-51D a introduit la verrière bulle pour améliorer la visibilité arrière, avec un fuselage redessiné à partir de la dixième unité de production du P-51B. La voilure a été modifiée par un carénage supplémentaire au-dessus du train d'atterrissage, à l'origine du « pli » caractéristique du bord d'attaque. Propulsé par le Packard V-1650-7 (version fabriquée sous licence du Rolls-Royce Merlin 66), il est devenu le chasseur d'escorte à long rayon d'action par excellence de la Huitième Force aérienne au-dessus de l'Allemagne à partir du milieu de 1944. 8 200 exemplaires ont été construits entre les usines d'Inglewood (Californie) et de Dallas (Texas) ; 100 ont été expédiés démontés en Australie et 282 cédés par prêt-bail à la RAF sous le nom de « Mustang IV ».