O P-51D introduziu a carlinga em bolha para melhorar a visibilidade traseira, redesenhando a fuselagem a partir da décima unidade de produção do P-51B. A asa foi modificada com uma carenagem adicional sobre o trem de aterragem, gerando a característica «dobra» no bordo de ataque. Impulsionado pelo Packard V-1650-7 (versão sob licença do Rolls-Royce Merlin 66), tornou-se o caça de escolta de longo alcance por excelência da Oitava Força Aérea sobre a Alemanha a partir de meados de 1944. Construíram-se 8.200 unidades entre as fábricas de Inglewood (Califórnia) e Dallas (Texas); 100 foram enviadas por montar para a Austrália e 282 foram cedidas por Empréstimo e Arrendamento à RAF como «Mustang IV».