El Douglas DC-2 entró en servicio comercial con TWA el 18 de mayo de 1934. El avión había volado por primera vez el 11 de mayo con el piloto de pruebas Carl Cover a los mandos, y TWA, cliente de lanzamiento con un pedido de veinte aparatos, lo asignó a su servicio transcontinental nocturno «Sky Chief».

El DC-2 era un desarrollo de mayor tamaño y con otros motores del DC-1, creado a petición de TWA; tras seis meses de pruebas, Douglas modificó el diseño. En el «Sky Chief» salía de Nueva York a las 16.00 y llegaba a Los Ángeles a las 7.00, hora local, con escalas en Chicago, Kansas City y Albuquerque. Durante sus primeros seis meses de servicio estableció 19 récords estadounidenses de velocidad y distancia.

KLM fue el primer operador extranjero y llegó a reunir 19 aparatos entre 1934 y 1946. Su DC-2 «Uiver» terminó segundo en la carrera MacRobertson de 1934 entre Londres y Melbourne, con un tiempo de 90 horas y 13 minutos, pese a perderse en una tormenta y quedar atascado en el barro. Douglas fabricó 130 ejemplares civiles y 62 militares entre 1934 y 1937, antes de que lo relevara el DC-3.

Entrada en servicio del Douglas DC-2